由中国科学院上海药物研究所校友会指导，恺思俱乐部主办的“智启医药·数领未来-医药数智化创新发展研讨会”于近日在中国科学院上海药物研究所举办。40001百老汇电子游戏(中国区)有限公司官网计算化学及人工智能平台执行主任钱玥博士受邀担任演讲嘉宾，在会上分享了题为“人工智能在新药研发中的应用”的主题演讲。
钱博士首先追溯计算化学的起源，这门学科自上世纪60年代制卡时代孕育以来，随着时代变迁不断壮大，现已融入药物研发的各个环节。随后，她着重介绍了分子动力学在揭示药物作用机理和蛋白质构象变化方面的应用。通过分子动力学模拟，药物研发人员可以直观地观察到靶点蛋白在结合小分子前后构象变化的全过程。她以FGFR2选择性抑制剂为例，阐释了分子动力学在蛋白质构象领域的应用实践，这为后续药物设计提供了重要指引。
（计算机辅助药物研发流程图）
（案例：FGFR2选择性抑制剂设计）
随后，钱博士阐述了基于主动学习的虚拟筛选。这一技术有两大关键要素：其一是获取蛋白质结构和结合位点信息。在已知蛋白结构但未知结合位点的情况下，前面提到的分子动力学同样也能发挥重要作用，通过模拟多个小分子片段在蛋白表面的结合行为，研发人员能够鉴定结合口袋和隐藏口袋，确定可能的结合模式，为虚拟筛选奠定基础。其二则是化合物库。传统化合物库受化学空间限制，而引入分子生成流程可突破原有化学空间，为寻优化合物开拓更广阔天地。不过，对于超大规模化合物库而言，如何在保持高通量的同时确保筛选效率成为一大挑战。为解决这一问题，40001百老汇电子游戏(中国区)有限公司官网采用了基于主动学习的策略：先通过第一轮筛选学习化合物特征，然后迭代训练、重新打分排序，最后过渡到实验分析验证。这一主动学习过程本身也可持续优化。
（分子生成和基于主动学习的虚拟筛选）
接下来，钱博士介绍了自由能微扰在药物优化中的应用。在自由能微扰中，有两种不同的思路：相对自由能和绝对自由能。相对自由能考虑的是两个相似配体分子在水溶液中和蛋白复合物中自由能变化的差值，可反映两者结合亲和力的差异。但若两分子结构差异较大，这种方法的效果会受到影响。另一种绝对自由能方案则是将任意小分子转变为基准“幽灵”状态，计算其自由能变化，从而不受分子结构差异大的影响，并且可以免去“偶然误差消除”的问题。有了这一理论基础，自由能计算可用于为药物化学家排序优先级，评估优化后的化合物是否有利于结合。钱博士强调，40001百老汇电子游戏(中国区)有限公司官网自研的FEP平台可以跟业界最标准软件达到相同的误差量级，相当于对应实验是5~6倍的差异，这足以为先导化合物优化提供有力支持。在钱博近期作为通讯作者发表的论文《Adaptive Lambda Schemes for Efficient Relative Binding Free Energy Calculation》中，她和其他研究人员进一步提升了相对结合自由能计算的效率和稳定性。
（40001百老汇官网电子游戏FEP平台与薛定谔模块的自由能变化比较）
（来源于：J. Comput. Chem.）
除了在小分子领域的应用，钱博士还在演讲中分享了CADD在大分子药物研发领域的经验。抗体亲和力成熟是一个常见且重要的问题，特别是对于近期热门的ADC、XDC的开发。虽然学界业界有关于蛋白de novo design （从头设计）的研究发表，但抗体相关工作仍处于初期阶段，精准设计抗体存在较高难度，需要物理化学模型和人工智能模型相互辅佐。在此，钱博士详细介绍了一个亲和力成熟案例。研发人员首先对抗体进行建模，获得抗原抗体复合物结构。抗体建模采用物理模型和深度学习相结合的方法，深度学习主要用于CDR区域优化。然后评估蛋白-蛋白相互作用，进行能量分析，确定可被突变或需保留的残基。除亲和力测试外，还需评估抗体可开发性。在该案例中，初步筛选出20条序列进行实验，7条活性与原抗体相当，1条提高4倍。然后基于实验结果进行第二轮设计和测试，最终发现1条序列活性比原抗体提高7倍。这种结合计算和实验的方法大幅提升了抗体筛选的成功率和速度，和传统的噬菌体展示筛选形成了很好的互补。另外，她还分享了对FDA已批准的临床抗体药物进行系统评估的研究，特别关注CDR、Fv区域的指标，如长度、疏水性、粘度、溶解度、稳定性及表面电荷等，从而确定抗体的可开发性指标。
（案例：抗体亲和力成熟）
最后，钱博士强调无论是深度学习、分子动力学，还是自由能微扰等算法，都需要充足的算力支持。她提到，40001百老汇官网电子游戏目前拥有的本地超级计算中心已经能够提供足够的算力。未来我们将不断优化算法和积累高质量数据，来有效推进药物设计工作往前走。
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